Игрок берёт под контроль отряд из 11 персонажей – как людей, так и пришельцев, – составляющих отряд «Химера». У каждого персонажа есть набор уникальных способностей, что заменяет собой классы из предыдущих игр франшизы. Игра разделена на пошагово-тактические сражения и управление небоевыми занятиями отряда. Эти занятия формируют стратегический слой игры и позволяют игрокам менять или улучшать снаряжение членов отряда, а также отправлять их на расследования.
Действие Chimera Squad разворачивается в Городе-31 (City 31), в котором люди и инопланетяне ведут совместную жизнь. События происходят через пять лет после XCOM 2: War of the Chosen, в котором была свергнута организация ADVENT, возглавляемая инопланетянами и представлявшая власть на Земле в течение 20 лет после вторжения. Игрок управляет отрядом «Химера», выступающим в городе в качестве миротворца и противостоящий неизвестным элементам, пытающимся дестабилизировать ситуацию в Городе-31. Мэр Найтингейл из Города-31 была убита в ходе террористической атаки и перед отрядом «Химера» встаёт задача найти виновных. По ходу расследования отряд по очереди противостоит трём криминальным фракциям: Потомки (The Progeny») – культ судного дня, состоящий из существ с псионическими способностями; Серый Феникс (Gray Phoenix) – уличная банда, состоящая из пришельцев, считающих земное сообщество неподходящим для них; и Священная спираль (Sacred Coid) – религиозный культ, состоящий из бывших солдат и пришельцев ADVENT, проповедующий спасение для тех, кто противостоял XCOM. Со временем «Химера» узнаёт, что за всеми тремя группами стоит четвёртая таинственная фракция под кодовым именем «Атлас». Как только все три криминальные группы повержены, Атлас проводит атаку на городской центр Города-31. Отряд «Химера» спасает помощника мэра Парату, попутно отбиваясь от атакующих. Вскоре они узнают, что убив Найтингейл и поддерживая остальные фракции, Атлас пытается принести хаос в Город-31 с конечной целью захватить над ним контроль. Отряд «Химера» штурмует укрытие Атласа и побеждает их лидера. Спустя месяц, пока отряд «Химера» празднует победу, два человека, наблюдающие за своей штаб-квартирой с монитора, замечают, что к тому времени, как организация XCOM поймёт, что началась война с новой угрозой в их лице, будет уже слишком поздно, чтобы остановить их.
