События Hell & Damnation разворачиваются после дополнения Painkiller: Overdose, тем самым игнорируя события Resurrection, Redemption и Recurring Evil. Дэниел Гарнер, прошедший через мясорубку в борьбе против армии Люцифера, оказался обманут силами Рая и Ада и остался в Чистилище, без какой-либо возможности выбраться оттуда и окончательно потеряв надежду снова увидеть свою жену Кэтрин.
Однажды, когда Дэниел сидит на кладбище, к нему внезапно является сам Жнец и предлагает сделку: если Дэниел соберёт для него 7 тысяч душ, то Жнец позволит ему отправиться в Рай, к жене. Дэниел сомневается в сделке, однако соглашается, когда Жнец говорит ему, что тот слишком опасен для Чистилища. Жнец оставляет ему особое оружие – «Ловец душ» (Soulcatcher) и исчезает. Неожиданно, Дэниел встречает свою старую знакомую – Еву, которая заявляет ему, что Жнец обманывает его, однако после её собственного предательства, произошедшего в финале Battle Out of Hell, Дэниел относится к ней с недоверием и игнорирует её слова. На протяжении игры Ева всё время пытается убедить Гарнера, что всё вокруг не то, чем кажется, и единственной причиной, по которой Дэниел настолько успешно уничтожает демонов и не подчиняется их власти, является то, что он на самом деле не умер.