Действие Ghostrunner происходит в вымышленном мире будущего в стилистике киберпанка. В связи с экологическими катастрофами человечество не может обитать на поверхности планеты без вреда здоровью. Людям пришлось ютиться в огромном городе-башне, которую называют Дхарма.
Гигантское сооружение и город внутри него построил Архитектор, а для охраны порядка были созданы особые солдаты – призрачные бегуны. За 20 лет до начала событий игры Архитектора предает соратник Мара, а также деактивирует всех призрачных бегунов, в том числе и главного героя. В Дхарме начинается массовые репрессии. Протагониста находит группа сопротивления, и возвращает его к жизни. С ожившим призрачным бегуном связывается Архитектор, которому удалось оцифровать свое сознание. Вместе с ним протагонисту надо будет взять под контроль башню и свергнуть узурпатора Мару.