Сюжет Call of Duty: Vanguard разворачивается во время Второй мировой войны. В игре представлены четыре театра военных действий: Западный фронт во Франции, Восточный фронт в Сталинграде, Тихоокеанский театр и военная кампания в Северной Африке.
1945 год. На фоне продвижения сил Антигитлеровской коалиции по Германии международная разведгруппа оперативников «Авангард» проникает на немецкий поезд, доставляющий технику Вермахта в Гамбургский порт для переправки в неизвестное убежище. Группа оперативников даёт бой нацистам, разыскивая свою главную цель – унтерштурмфюрера Германа Фрайзингера. Большая часть отряда занимается саботажем отправки техники и личного состава, пока один из её членов – Уэйд Джексон – ищет самолёт для эвакуации отряда. Оперативники выводят из строя подлодку, на которой должен был эвакуироваться сам Фрайзингер, когда на её борту происходит взрыв, от которого все они теряют сознание. Бойцы приходят в себя уже в плену у нацистов, а их допрос возглавляет лично Фрайзингер. Кингсли – командир отряда – хамит Фрайзингеру, и тот в отместку жестоко убивает одного из членов отряда – Новака. Всех оперативников, кроме Уэйда (чьё местонахождение неизвестно), доставляют в штаб Гестапо в Берлине.