Сюжет Nioh основан на недописанном сценарии классика японской кинорежиссуры Акира Куросава, называвшемся «О́ни» (то есть «демон»). Выходу игры должен был сопутствовать релиз фильма с таким же названием, который собирался снимать сын Куросавы, Хисао. Но в 2006 году вместо того, чтобы выпустить игру, как и планировалось, Koei надолго замолчало, вскользь подтвердив продолжение разработки лишь в 2009-ом.
Геймплей игры в целом схож с серией игр Dark Souls, прежде всего системой ближнего боя, а также уровнем сложности, когда можно быстро умереть, если не соблюдать осторожность. Бой в режиме реального времени с различными типами оружия, такими как катана, копья, топоры, луки и фитильные ружья Танэгасима. В рукопашной игрок может переключиться между тремя главными стойками – низкая стойка, позволяющая совершать быстрые, но слабые атаки, верхняя стойка с медленными и мощными атаками, и средняя стойка, являющаяся промежуточным вариантом между верхней и нижней. Большинство действий Уильяма (такие как атака, спринт, уворачивание) истощают шкалу энергии Ки – аналога выносливости. Полностью истощив шкалу, Уильям на определённое время становится беспомощным против вражеских атак. Однако, вовремя применённое действие «импульс Ки» может восстановить потерянную выносливость. За бои игрок получает опыт, который может потратить на развитие умений персонажа и магии (например, наделение оружия стихийными свойствами).